周紫章团队在国际知名期刊PNAS发表原创成果
肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，以高发病率和高死亡率为特征，具有发病隐匿，致死率高的特点，为全球的公共健康造成了很大的负担。近日，江西师范大学周紫章团队联合南昌大学第二附属医院龚良庚团队在国际知名期刊《PNAS》上发表了题为“High-throughput screening technology to explore the regulatory mechanism of SPOP-PABPC1 axis in the progression of lung adenocarcinoma”的研究论文。实验室联合培养硕士研究生张家辉和博士后刘冉为论文的共同第一作者，周紫章教授和邓嫣然、龚良庚教授为该论文共同通讯作者，江西师范大学为论文的第三单位。
课题组整合生物信息学、转录组学及临床预后分析的综合筛查方法，确定E3泛素连接酶SPOP是LUAD中的关键肿瘤抑制因子，SPOP在LUAD组织中表达显著下调，其低表达与患者不良预后密切相关。利用体外细胞模型及体内裸鼠皮下成瘤模型，进一步证实SPOP能够强效抑制LUAD细胞的增殖、迁移及肿瘤生长，确立了其作为LUAD肿瘤抑制因子的核心地位。后续通过免疫共沉淀联合质谱分析（Co-IP/MS）技术，成功鉴定并验证了多聚腺苷酸结合蛋白胞质1（PABPC1）是SPOP的底物。PABPC1是RNA结合蛋白，其通过结合mRNA的poly(A)尾，促进翻译起始复合物的形成。SPOP与PABPC1结合，催化PABPC1发生K63连接的多聚泛素化修饰。这种修饰类型并不改变PABPC1的蛋白稳定性，而增强PABPC1与核转运蛋白KPNA3亲和力，促进PABPC1从细胞质向细胞核的转位。核内滞留的PABPC1介导全局蛋白质合成的能力被显著抑制，从而有效拮抗了PABPC1固有的致癌功能。
更进一步，团队发现了泛素化修饰的动态可逆性在这一调控轴中的关键作用。通过再次进行Co-IP/MS筛选，鉴定出去泛素化酶HAUSP是PABPC1的去泛素化酶。HAUSP与PABPC1结合，并移除SPOP所介导的泛素化修饰，从而逆转PABPC1的核滞留，恢复其促进蛋白质翻译的活性。功能实验证实，HAUSP与PABPC1的共表达能够协同增强LUAD细胞的迁移能力，并有效抵消SPOP对全局蛋白质合成的抑制作用。
综上所述，该研究不仅确立了SPOP/HAUSP-PABPC1信号轴作为LUAD中蛋白质合成的关键调控机制，更为识别癌症相关功能性泛素连接酶提供了通用筛选框架，为发现新型治疗靶点奠定了基础。该研究受国家自然科学基金、江西省双千领军人才基金资助。
论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2602470123
一审一校：夏晓蕾
二审二校：黄娇芳
三审三校：方旺春